Nowa strategia w limitowaniu skutków ubocznych związanych z przyjmowaniem niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ) oparta jest na koncepcji blokowania cyklooksygenazy-2 (COX-2) przez selektywne inhibitory tego enzymu, a więc przeciwdziałaniu reakcji bólowej i zapalnej, przy jednocześnie utrzymywanej funkcji fizjologicznej COX-1. Do takiej nowej grupy leków, selektywnie blokujących COX-2 należą koksyby, do których zalicza się rofekoksyb i celekoksyb. W przeciwieństwie do klasycznych NPLZ, nie hamują one aktywności COX-1, która jak wiadomo, dostarczając endogennych prostaglandyn odpowiada za utrzymanie prawidłowej funkcji błony śluzowej i odgrywa zasadniczą rolę w procesach obronnych tej błony, w tym w gastroprotekcji, a także w mechanizmie gojenia się przewlekłych owrzodzeń błony śluzowej żołądka. Uważa się, że selektywne inhibitory COX-2 powinny redukować częstość powikłań ze strony przewodu pokarmowego, zwłaszcza wtedy, gdy podawane są przewlekle np. podczas leczenia chorób reumatycznych lub w celu zwalczania procesów zapalnych. Rzeczywiście, dotychczasowe prace doświadczalne i próby kliniczne potwierdzają, że rofekoksyb redukuje liczbę uszkodzeń żołądka i dwunastnicy ocenianych endoskopowo w porównaniu z częstością w jakich występują te powikłania u osób przyjmujących klasyczne NLPZ. Biorąc pod uwagę występującą w nowotworach żołądka wzmożoną ekspresje COX-2, istnieją również uzasadnione przesłanki zastosowania selektywnych inhibitorów COX-2 jako potencjalnych leków anty-nowotworowych. Prace doświadczalne wyraźnie udokumentowały, że rofekoksyb nawet w dużych stężeniach, jest pozbawiony uszkadzającego wpływu na błonę śluzową żołądka. Własne badania, przeprowadzone w Katedrze Fizjologii CMUJ wykazały, że rofekoksyb podawany w dawkach wzrastających rzędu od 1-200 mg/kg jest pozbawiony działania uszkadzającego i nawet długotrwałe podawanie tego selektywnego inhibitora COX-2, nie powoduje uszkodzeń żołądkowych nawet po aplikacji tego związku w środowisku kwaśnym. W świetle ostatnich badań z zakresu mechanizmów obronnych błony śluzowej żołądka wcześniej lansowany pogląd, że hamowanie prostaglandyn generowanych na drodze COX-2 przez zastosowanie selektywnych inhibitorów COX-2 może mieć korzystne działanie w procesach integracyjnych tej błony, jest jednak obecnie kwestionowany. Przyczynia się do tego fakt odkrycia wzmożonej ekspresji COX-2 w obrzeżu gojącego się doświadczalnego wrzodu żołądka, co wskazuje na funkcjonalne znaczenie prostaglandyn generowanych na drodze COX-2 w mechanizmie gojenia się tych owrzodzeń. Co więcej, wzrost prostaglandyn dostarczanych przez COX-2 wydaje się wspomagać proces gojenia się tych wrzodów, a stosowanie wybiórczych inhibitorów COX-2, np. związku NS-398, zwalnia proces gojenia się tych uszkodzeń.
Skutki uboczne terapii NLPZ, głównie w postaci mikrokrwawień z błony śluzowej żołądka, wybitnie ograniczają praktyczne stosowanie tych leków i dlatego trwają nadal badania nad stworzeniem bezpieczniejszych postaci tych leków, które wykazywałyby zdecydowanie mniejszą gastrotoksycznością. Ostatnio francuska firma NicOx wprowadziła do badań przedklinicznych preparaty NLPZ sprzężone z tlenkiem azotu (NO), które zsyntetyzowano poprzez dołączenie reszty nitroxybutylowej do klasycznych postaci tych leków. Środki te stanowią słuszną alternatywę dla ograniczenia skutków ubocznych terapii NLPZ, której nowe założenia bazują na wcześniejszych wynikach badań doświadczalnych, które udowodniły, że NO uwalniany przez śródbłonek naczyń, afferentne nerwy czuciowe lub komórki nabłonka powierzchni błony śluzowej, odznacza się silnym działaniem gastroprotekcyjnym, chroniąc błonę śluzową przed uszkodzeniami przez różne czynniki drażniące takie jak etanol, aspiryna oraz mikrokrwawienia powstałe w następstwie stresu. NO jest modulatorem czynnościowych procesów w błonie śluzowej żołądka, w tym prowadzi do wzrostu przepływu krwi i wydzielania ochronnego śluzu oraz przyspieszenia odnowy tej błony po uszkodzeniu. Ponadto, NO podobnie jak prostaglandyny, hamuje adhezję neutrofili i degranulację komórek enterochromatofilnych (ECL), które są źródłem histaminy. Prace w zakresie mechanizmu działania tych nowych NLPZ uwalniających NO, wykonane m.in. w Katedrze Fizjologii Collegium Medicum UJ wykazały, że NO-aspiryna znacznie redukuje uszkodzenia indukowane czynnikami o działaniu nekrotyzującym, w tym głównie etanolem, a także tych które powstają w wyniku stresu i w dodatku nie upośledza procesu gojenia się przewlekłych wrzodów w porównaniu do przedłużonego gojenia, które jest następstwem stosowania klasycznej aspiryny. Przypuszcza się, że NO uwalniany z tych związków zastępuje deficyt endogennych PG w obrzeżu wrzodu, wywołany przez podawanie, zarówno klasycznych inhibitorów COX jak i selektywnych inhibitorów COX-2. Badania u ludzi i zwierząt wykazały, że aspiryna wzmaga proces peroksydacji lipidów, podnosząc stężenie malonylodialdehydu (MDA) w błonie śluzowej żołądka oraz zwiększa generację aktywnych postaci tlenu (ROS) w błonie śluzowej, co niedwuznacznie wskazuje na udział rodnikogenezy i wzmożonej peroksydacji lipidów w patomechaniźmie wybitnego nasilenia uszkodzeń stresowych przez ten lek. Terapia w postaci antyoksydantu, jakim była witamina C w kombinacji z aspiryną prowadzi do znaczącej redukcji wielkości owrzodzenia i osoczowego poziomu prozapalnych cytokin w tym m.in. interleukiny (IL)-1β, w stopniu podobnym do NO-aspiryny, sugerując, że hamowanie wolnych rodników i właściwości antyoksydacyjne tych substancji, mogą skutecznie ograniczać niekorzystne skutki działania NLPZ w żołądku. Równie interesującym jest spostrzeżenie, że zarówno aspiryna, diklofenak, naproxen, jak ich pochodne uwalniające NO, w podobny sposób hamują syntezę prostaglandyn i odznaczają się podobnymi właściwościami przeciwzapalnymi i przeciwgorączkowymi. Główny mechanizm tego ochronnego działania tych nowych NO-pochodnych NPLZ polega więc na uwalnianiu NO, działającego na komórki żołądkowe poprzez wzrost stężenia II-go przekaźnika wewnątrzkomórkowego jakim jest cGMP i związany z tym efektem, wzrost żołądkowego przepływu krwi. Wykazaliśmy ponadto, że NO-aspiryna hamuje uwalnianie prozapalnych cytokin, w tym głównie IL-1β i TNF-α oraz generację ROS, co dodatkowo może przemawiać za korzystnym działaniem tych nowych NO-pochodnych w ograniczaniu skutków ubocznych wynikających z terapii NLPZ.
Prowadzone obecnie badania u ludzi odpowiedzą zapewne na pytanie czy NO-pochodne NLPZ wykazują podobne spektrum działania przeciwzapalnego w stosunku do klasycznych NLPZ i czy te nowe leki uwalniające NO odznaczają się większą skutecznością w limitowaniu skutków ubocznych w przewodzie pokarmowym, wynikających z terapii klasyczną aspiryną i innymi lekami z tej grupy.
|