Niepohamowany rozrost komórek nowotworowych jest następstwem współdziałania różnych zaburzeń genetycznych i epigenetycznych. W powstawaniu nowotworów jelita grubego uczestniczy każde z tych zaburzeń. Część zmian genetycznych, dotycząca sekwencji DNA, jest przekazywana z pokolenia na pokolenie (jak w przypadku nowotworów dziedzicznych), a część powstaje w komórkach somatycznych dopiero w czasie życia organizmu (w nowotworach sporadycznych). Do najważniejszych zaburzeń epigenetycznych, które nie są dziedziczone, lecz mają tłumiący wpływ na ekspresję genów, należy hipermetylacja DNA w obszarach rozpoczynających transkrypcję. Tylko wrodzone mutacje genów stanowią podłoże do rozwoju dziedzicznych nowotworów jelita grubego. Do chorób tych zaliczamy zespoły polipowatości przewodu pokarmowego oraz dziedzicznego raka jelita grubego niezwiązanego z polipowatością (HNPCC).
Najczęstszym zespołem polipowatości przewodu pokarmowego jest polipowatość rodzinna (FAP). Choroba ta odznacza się występowaniem setek gruczolaków jelita grubego i prawie 100 % ryzykiem rozwoju raka tego narządu. W większości przypadków gruczolaki pojawiają się także w dwunastnicy, stwarzając dodatkowe ryzyko przemiany rakowej w okolicy brodawki Vatera. Odmianami FAP są: łagodna postać choroby z mniejszą liczbą polipów, zespół Gardnera ze zmianami pozajelitowymi oraz zespół Turcota, w którym gruczolakom jelita grubego towarzyszy medulloblastoma. Przyczyną polipowatości rodzinnej jest mutacja genu APC na 5 chromosomie, dziedziczona jako cecha dominująca z penetracją bliską 100 %. Łagodna postać FAP powstaje wtedy, gdy mutacja znajduje się w pobliżu końców 5` i 3` genu APC. Ostatnio opisano mutację genu MYH predysponującą do mnogich gruczolaków jelita grubego (15 lub więcej) i powiązaną z somatyczną mutacją APC w samych gruczolakach. Ta nowo odkryta mutacja wyjaśnia przyczynę 10-20 % przypadków FAP, w których nie udaje się wykryć mutacji APC.
Rzadszymi zespołami polipowatości przewodu pokarmowego są polipowatość młodzieńcza i zespół Peutz-Jeghersa. Pierwsza z tych chorób jest uwarunkowana mutacjami genów SMAD4/DPC4, BMPR1A i PTEN, a druga mutacją genu LKB1. Podobnie jak FAP, oba zespoły dotyczą ludzi młodych, ale charakteryzują się obecnością od kilkunastu do kilkudziesięciu polipów hamartomatycznych w jelicie cienkim i grubym oraz w żołądku. Mimo zasadniczo nienowotworowej budowy polipy te złośliwieją, a ryzyko przemiany rakowej w jelicie grubym ocenia się na 30-50 % w polipowatości młodzieńczej i na 2-13 % w zespole Peutz-Jeghersa. Predyspozycja do złośliwienia zależy od dysplazji komórek nabłonkowych sąsiadujących z typowym utkaniem polipów hamartomatycznych. Aby nie przeoczyć raka jelita grubego, chorzy z tymi zespołami powinni mieć badania kolonoskopowe co 3 lata od początku objawów polipowatości.
Czwartą chorobą uwarunkowaną genetycznie, odpowiedzialną za około 3 % wszystkich raków jelita grubego, jest dziedziczny rak tego narządu niezwiązany z polipowatością. HNPCC rozwija się u osób w średnim wieku, a jego przyczyną (w malejącej kolejności) są mutacje 7 genów "naprawczych" - MLH1, MSH2, MSH6, MLH3, PMS1, PMS2 oraz TGFBR2. Dwa pierwsze spośród tych genów są odpowiedzialne za 90 % wszystkich przypadków. Głównymi cechami klinicznymi, które powinny nasuwać myśl o HNPCC, są: 1) rodzinne występowanie nowotworów o różnej lokalizacji (jelito grube, macica, jajniki, żołądek, układ moczowy) i 2) stosunkowo młody wiek w chwili zachorowania na te nowotwory. Ryzyko raka jelita grubego w tym zespole jest oceniane na 80 %; rozwija się on przeważnie około 45 roku życia w prawej połowie okrężnicy. Charakterystyczną cechą HNPCC jest "niestabilność mikrosatelitarna" (MSI), stwierdzana prawie we wszystkich przypadkach tej choroby. Przy podejrzeniu HNPCC niewykrycie MSI prostszymi metodami wyłącza potrzebę wykonywania pogłębionych badań zmierzających do określenia mutacji.
Znajomość przyczyn zespołów polipowatości i HNPCC stwarza dobrą podstawę do badań genetycznych członków rodzin pacjentów. Ponieważ połowa przedstawicieli zstępnego pokolenia być może być dotknięta tą samą mutacją, istotne jest zidentyfikowanie jej rodzaju, a następnie prowadzenie badań przesiewowych w kierunku raka jelita grubego i innych nowotworów tylko u osób obciążonych mutacją. W ten sposób oszczędza się zbędnych badań osobom bez mutacji, zapewniając optymalny nadzór i leczenie profilaktyczne przede wszystkim chorym z udowodnionym zaburzeniem genetycznym. W przyszłości badania genetyczne mogą znaleźć zastosowanie w prognozowaniu przebiegu raka jelita grubego oraz w określaniu wrażliwości tego nowotworu na chemioterapię.
|