W skali globalnej zakażonych HCV jest ok. 300 ml ludzi (ok. 70% genotypem 1). Po ok. 20 latach HCV doprowadza do marskości wątroby. W najbliższym 10-leciu spodziewamy się wzrostu liczby chorych z niewydolnością wątroby i z pierwotnym rakiem tego narządu. Rozpoznanie przewlekłego zapalenia wątroby typu C opiera się na wykazaniu: anty-HCV, HCV-RNA (min. czułość 50 IU/ml), odpowiedniego obrazu histopatologicznego. Terminologia oceny skuteczności terapii: SVR (sustained viral response)trwała odpowiedź wirusowa, tj. po 24 tyg. od zakończenia leczenia HCV-RNA niewykrywalny w surowicy; ETR (end of treatment response)wynik oznaczenia HCV-RNA bezpośrednio po zakończeniu leczenia; EVR (early viral response)wczesna odpowiedź wirusowa, tj. HCV-RNA ujemny po 12 tyg. leczenia lub zmniejszenie o 2 wartości log. Zakażeni genotypem 1, nie osiągający EVR, mają minimalne szanse na SVR. Leczenie należy przerwać. EVR nie oznacza się w genotypie 2 i 3 (na ogół skuteczne leczenie po 24 tyg.). Postępy w terapii. 1) Interferon-α (IFNα) + Rybawiryna (RBV): skuteczniejsze niż IFNα (20% vs. 40%). 2) Monoterapia IFNα pegylowanymi (Peg IFNα) skuteczniejsza niż IFNα (30% v. 39%). 3) PegIFNα+RBV skuteczniejsze niż IFNα+RBV (50-60% dla genotypu 1 i >80% dla genotypu nie-1). PegIFNα. Przyłączenie polietylenoglikolu do IFNα powoduje wydłużenie czasu półtrwania i podawanie raz w tyg. Stosowanie: PegIFNα2a (peg. 40 kD, Pegasys, Roche) 180 \mikrog/kg 1 x w tyg.; PegIFNα2b (peg. 12 kD, Pegintron, Schering) 1,5 \mikrog/kg 1 x w tyg.; RBV (Copegus, Roche; Rebetol, Schering) 1000 mg dz. (m.c.<75 kg), 1200 mg dz. (m.c.>75kg). Nowe strategie terapeutyczne: 1) poprawa skuteczności (IFN alternatywne, wiramidyna, inhibitory dehydrogenazy 5 monofosforanu inozyny, histamina, tyrozyna, amantydyna) 2) inhibitory proteazy NS2/NS3, NS3 helikazy, polimerazy RNA, oligonukleotydy antysensowe, rybozymy 3) zmniejszanie zapalenia i włóknienia (IFNγ). 4) modulacja odpowiedzi odpornościowej (IL-10, IL-12, szczepionki terapeutyczne).
Badania polskie. Wyniki leczenia PegIFNα + RBV pochodzą z dwóch otwartych, nierandomizowanych badań przeprowadzonych w Polsce. Sponsorami byli: Schering-Plough (studium A) oraz Roche Polska (studium B). Żadne z nich, zgodnie z pierwotnymi protokołami, nie miało na celu oszacowania efektywności leczenia (A jest podsumowaniem częściowym). Możliwość oceny także efektywności leczenia wprowadzono w okresie już zaawansowanego (początek w r. 2001) etapu obu badań z inicjatywy jednego z nas (J.J.). Spowodowało to konieczność wyselekcjonowania (różne skale ocen w okresie rekrutacji) do końcowej oceny wyników badania histopatologicznego wątroby mieszczących się w jednolitym systemie oceny półilościowej (stopnie: 0-4 dla włóknienia-S i zapalenia-G) w badaniu A i uwzględnienia tylko S w badaniu B. Drugim ograniczeniem było oznaczanie HCV-RNA tylko metodą jakościową w A i niedostateczna liczba obserwacji bezpośrednio po ukończeniu leczenia w B, co uniemożliwiło wyliczenie ETR oraz częstości nawrotów w B. Wyniki nie są więc uzyskane metodą bezpośredniego porównania skuteczności terapii w obu badaniach, jak również nie przeprowadzono takiego rodzaju analizy statystycznej post hoc. Dla A i B w ocenie statystycznej zastosowano łącznie 9 różnych testów do badania zależności cech ilościowych i jakościowych, posługując się również programami StatXact v.5.03 i Statistica v.6.1.188.0 (A) oraz SPSS v.8.01 (B). Dla uproszczenia, podajemy tylko wartości p na poziomie 0,05 dla cech ilościowych i jakościowych.
Do A zakwalifikowano 150 chorych (wiek: 39,6±6 lat; M:K=0,7:1), z 10 ośrodków, do B 190 (wiek: 41±12 lat; M:K=2:1) z 14. Główne kryterium kwalifikacji stanowiło: minimalnie półroczny okres zakażenia (anty-HCV+, HCV-RNA+), brak leczenia antywirusowego przez pół roku, podwyższona aktywność AlAT, zmiany histopatologiczne w biopunktacie wątrobowym. Poprzednio leczonych było IFNα lub IFNα z RBV 19% w A i 31% w B. W A stosowano Pegintron w dawce 1,5 \mikrog/kg 1 x w tyg. + RBV (Rebetol) 800-1200 mg (w zależności od m.c.) codziennie przez 52 tyg. a w B Pegasys w dawce 180 \mikrog/kg 1 x w tyg. + RBV (Copegus) 800 codziennie przez 48 tyg. HCV-RNA oznaczano met. jakościową z użyciem aparatury Cobas Amplicor HCV Test 2.0 (czułość 30 IU/ml) a metodą ilościową (B) aparaturą Cobas Amplicor HCV Monitor Test 1.5 (liniowość 500-600 tys. IU/ml) z genotypowaniem (B) met. Versant HCV Genotype LIPA Assay. Genotyp 1 stwierdzono u 83,2% a genotyp nie-1 u 16,8% chorych (B). Wiremię > 800 tys. IU/ml miało w genotypie 1 53,2% a < 800 tys. IU/ml 46,8% i odpowiednio, w genotypie-nie 1: 53,1% i 46,9% pacjentów (B). Badania HCV RNA przeprowadzono w czasie 0 i 52 tyg. oraz 6 mies. po zakończeniu leczenia (A) oraz w czasie 0, 48 tyg. (dane niepełne, nieuwzględnione) i 6 mies. po zakończeniu terapii (B). Z powodu objawów niepożądanych (13 chorych) i rezygnacji z leczenia (7) łącznie 20 chorych nie podlegało ostatecznej ocenie. Powodem przerwania terapii u 13 chorych pacjentów, łącznie w A i B, były: zmiany hematologiczne (4), zaburzenia psychiczne (3) i inne (6). Dostępność wyniku HCV-RNA 6 mies. po zakończeniu terapii w A dotyczyła 139, a w B 170 pacjentów: SVR uzyskano w 58,99% w A i w 58,23% w B. Dla genotypu 1 wartość ta wynosiła 52,8%, a dla genotypu nie-1 85,7% (B). Porównanie ETR z SVR (A) pozwoliło określić częstość nawrotów na 7%. Na SVR nie miał wpływu stopień nasilenia zapalenia (A). Natomiast im większe było włóknienie (A: S1+S2 stanowiło 54% całego materiału), tym SVR był niższy (p<0.05), czego nie wykazano w B (S1+S2 miało 73,6% pacjentów). Wysokość wiremii (B) miała wpływ na SVR u zakażonych genotypem 1 (>800 tys. IU/ml 41,9% a < 800 tys. IU/ml 61,3%; p<0.05), bez takiej zależności u zakażonych genotypem nie-1. Aktywność AlAT obniżała się od drugiego tygodnia terapii i pozostawała mniejsza w porównaniu z czasem 0 przez cały czas jej trwania i w 6 mies. po zakończeniu (p<0,05, A i B we wszystkich terminach). Stężenie hemoglobiny oraz liczba płytek krwi, leukocytów i neutrofili zmniejszały się od drugiego tygodnia, pozostając poniżej wartości w czasie 0 (p<0,05) i powracały do oznaczeń wyjściowych (p>0.05) 6 miesięcy po zakończeniu leczenia (A i B). Typowe objawy niepożądanego działania leków, nie będące powodem przerwania leczenia, występujące z częstością przekraczającą 20%, to (A i B) objawy rzekomogrypowe, gorączka lub stany podgorączkowe (na początku terapii, do ok. 4 tygodnia), uczucie zmęczenia, bóle głowy i mięśni, zaburzenia snu, wypadanie włosów. Liczne, inne, w tym obniżenie nastroju, występowały z mniejszą częstością lub tylko pojedynczo.
Wnioski z obu badań, to: (a) porównywalna efektywność trwałej odpowiedzi wirusowej, (b) wyższa odpowiedź u zakażonych genotypem nie-1 oraz (c) mała częstość objawów niepożądanych.[ABSTRACT TRUNCATED
[ABSTRACT TR
[ABSTRACT TRUNCATED TO 7200 LETTERS] |