Czy i czym różnią się inhibitory pompy protonowej między sobą ?
Adam Szeląg
Katedra i Zakład Farmakologii AM we Wrocławiu
Inhibitory pompy protonowej (IPP) (omeprazol (1989), lansoprazol (1995), pantoprazol (1997), rabeprazol (2000) i esomeprazol (2001) są w chwili obecnej najsilniejszymi lekami hamującymi wydzielanie kwasu solnego w żołądku, stosowanymi w leczeniu choroby wrzodowej, coraz częściej zastępującymi inne leki przeciwwrzodowe. Wszystkie wymienione IPP są zarejestrowane w Polsce.
Te 5 oryginalnych związków występuje w postaci kilkunastu preparatów różnych producentów; w Polsce według stanu na dzień 01.03.04 r. mamy 19 preparatów IPP.
Wskazania dla IPP to: choroba wrzodowa dwunastnicy i żołądka, choroba refluksowa przełyku, dyspepsja czynnościowa, krwawienia z górnego odcinka przewodu pokarmowego, profilaktyka uszkodzeń górnego odcinka przewodu pokarmowego przy terapii NLPZ, przeciwdziałanie nawrotowi wrzodu w chorobie wrzodowej żołądka i dwunastnicy, leczenie wrzodów stresowych i zespołu Zollingera-Ellisona.Wszystkie IPP są pochodnymi beznzimidazolu.
Właściwości farmakologiczne wszystkich IPP są podobne. Wszystkie IPP są podawane ogólnie, jako proleki, w postaci rozpuszczających się w jelicie tabletek lub kapsułek, po to aby uchronić czynne substancje przed działaniem kwaśnego środowiska przy ich przejściu przez żołądek; wchłaniane są w odcinku bliższym jelita cienkiego. Wszystkie IPP mają krótki okres półtrwania w surowicy krwi (około 1 do 2 godz.), ale ich czas działania jest długi ze względu na szczególny mechanizm działania. IPP są lipofilnymi, słabymi zasadami, przechodzą przez błonę komórek ściennych żołądka do kwaśnych kanalików tych komórek, gdzie ulegają kumulacji, przyłączają proton i tworzą aktywny sulfenamid, który wiąże się wiązaniem kowalencyjnym z enzymem H+/K+ ATPazą, co powoduje nieodwracalne zahamowanie produkcji kwasu, bo zablokowany enzym nie może transportować jonów wodorowych do światła żołądka i wymieniać je na jony potasowe. Transport jonów Cl- odbywa się w sposób bierny (jon Cl- przechodzi z cytoplazmy do światła kanalika, a K+ odwrotnie, wraca do cytoplazmy). Aby produkcja kwasu została przywrócona komórki ścienne muszą syntetyzować nowe białko, enzym H+/K+ ATP-azę. Rabeprazol najszybciej jest konwertowany do sulfenamidu i najszybciej odczepia się od ATP-azy w efekcie najszybciej powoduje zahamowanie wydzielanie kwasu i najkrócej działa. Nie ma to jednak znaczenia klinicznego.
Nową klasę inhibitorów pompy protonowe tworzą tzw. IPP odwracalne, które w przeciwieństwie do nieodwracalnych są one aktywne przy braku pobudzania wydzielania kwasu, i dlatego efekt ich działania występuje szybciej, już po pierwszej dawce.
IPP są ogólnie dobrze tolerowane, a częstość występowania objawów niepożądanych jest podobna do placebo i wynosi mniej niż 5%. Objawy niepożądane obu tych grup leków to: bóle głowy, biegunka, bóle brzucha i nudności. Z wyjątkiem biegunki, objawy niepożądane po IPP nie zależą od wieku chorego, dawki IPP czy też czasu leczenia. Biegunka jest zależna od siły zahamowania wydzielania kwasu, co może prowadzić do zmian flory bakteryjnej jelita. Biegunka występuje u mniej niż 5% pacjentów, a jej wystąpienie jest zależne od wieku chorych i dawki leku.
IPP są przeciwwskazane tylko u pacjentów z podawaną w wywiadzie nadwrażliwością na nie, ostrożnie należy je stosować u pacjentów z różnymi chorobami wątroby.
IPP z powodu podwyższania pH w żołądku, mogą zmieniać wchłanianie słabych kwasów i zasad. Mogą więc hamować wchłanianie takich leków jak np.: gryzeofulwina, ketokonazol (Nizoral), itrakonazol, sole żelaza, witamina B12, cefpodoxim, enoxacin (Penetrex), które są słabymi zasadami i wymagają do wchłaniania obecności kwasu. Jednoczesne podawanie IPP z tymi lekami może osłabić ich skuteczność terapeutyczną.
IPP są metabolizowane przez izoenzymy układ cytochromu P-450 i mogą zmieniać metabolizm wielu innych leków przez pobudzanie lub hamowanie enzymów tego cytochromu. Jest to ważne dla pacjentów zażywających, np. diazepam, fenytoinę, warfarynę.
Najsilniej zmienia się aktywność cytochromu P-450 pod wpływem omeprazolu; inne IPP wpływają na cytochrom słabiej i ich znaczenie kliniczne pod tym względem jest mniejsze. Interakcje dotyczą głównie izoenzymów 2C19 i 3A4 cytochromu P-450.
IPP w porównaniu do antagonistów receptora H2-histaminowego silniej hamują wydzielanie kwasu, dlatego w tych schorzeniach, w których kwas odgrywa główną rolę, szybciej przynoszą ulgę. Leki te podawane są rzadziej (w dłuższych odstępach czasu), co jest wygodniejsze dla pacjenta, terapia trwa krócej. Przy podejmowaniu decyzji co do wyboru leku hamującego wydzielanie kwasu należy rozważyć zawsze wiek pacjenta (ryzyko interakcji), diagnozę (czy w patomechanizmie schorzenia kwas odgrywa główną rolę ?) i koszty; dzisiaj powinniśmy także i ten aspekt wyboru leku uwzględniać.
W Polsce od 01.03.04 r. ceny poszczególnych preparatów tych samych związków różnią się między sobą. Dodatkowo w rozważaniach należy uwzględnić cenę, jaką płaci pacjent, a także cenę detaliczną jaką płaci pacjent i państwo (przez tzw. refundację).
Branża farmaceutyczna była i jest niezwykle opłacalnym biznesem. W Polsce rynek leków wart jest około 12 mld zł (czyli ok. 3 mld dol.) rocznie.
W walce o zyski inhibitory pompy protonowej odgrywają obecnie niemałą rolę.
Z jednej strony duża liczba preparatów korzystnie wpływa na konkurencję cenową, ale z drugiej strony rejestrowanie kolejnych preparatów tego samego leku nie ma sensu. Wystarczy bowiem 10 identycznych substancji, by ich producenci nie zawyżali ceny. W Szwecji jest zarejestrowanych 2 tys. preparatów i gdy pojawia się wniosek o wprowadzenie na rynek nowego, wytwórca musi zaproponować, który starszy preparat należy skreślić. W Polsce mamy zarejestrowanych około 8800 preparatów.
Czym zatem należy kierować się w wyborze IPP?
Wszystkie IPP mają podobną skuteczność w leczeniu różnych - zależnych od kwasu - zaburzeń przewodu pokarmowego, nie wykazują znaczących różnic między nimi w występowaniu interakcji i objawów niepożądanych. Ponieważ skuteczność i bezpieczeństwo wszystkich IPP jest podobna, głównym czynnikiem decydującym o wyborze poszczególnego preparatu powinna być jego cena.
W stanach nagłych, gdy są wskazania do szybkiego podniesienia pH w żołądku - wrzody stresowe, terapia zapobiegawcza po krwawieniach z przewodu pokarmowego - należy rozważyć podanie IPP w postaci do wstrzyknięć i. v., np. pantoprazolu.
Wydaje się, że nowsze leki - rabeprazol i esomeprazol - powodują mniej interakcji, co ma szczególne znaczenie u starszych pacjentów, nierzadko stosujących równocześnie wiele leków. Trzeba oczywiście pamiętać o tym, że poznanie interakcji wymaga przeprowadzenia badań i czasu potrzebnego na ich wykonanie. Nie można zatem wykluczyć, że w miarę upływu czasu, po przeprowadzaniu badań zostaną wykryte dalsze, nowe interakcje tych preparatów.
Można zatem zadać pytanie, a na które każdy winien sam odpowiedzieć - jeżeli nie ma różnicy, to po co przepłacać? |